¿Qué son los priones?

Siempre que pensamos en las enfermedades o sus causas, nuestra mente a menudo nos da respuestas como bacterias y virus. Sin embargo, ¿qué pasaría si te dijera que hay un malhechor en particular que no tiene ningún ácido nucleico ni ningún orgánulo celular? En realidad, ni siquiera es un organismo. Es una sola biomolécula - ¡Proteína! Imagínese eso, ¡nada más que una sola molécula de proteína que aumenta en número y puede causar enfermedades! Pero, ¿cómo puede una proteína replicarse? Especialmente sin enzimas ni maquinaria celular! Bueno, en realidad no se replica, ¡pero sí aumenta en número! Suena loco, ¿verdad?

Estas proteínas locas se llaman Priones, un término acuñado por el Dr. Stanley Prusiner. Él y su equipo aislaron la proteína. El Dr. Prusiner ganó el Premio Nobel de Medicina en 1997 por su investigación sobre los priones. Durante varios años, los priones fueron un misterio para los investigadores, ya que eran muy difíciles de aislar. ¡Sus funciones aún no se han comprendido del todo hasta la fecha!

¡Los priones están presentes en todo el cuerpo, especialmente en el cerebro! Entonces, ¿por qué estas mismas proteínas están causando problemas? Y si están presentes en todo el mundo, ¿por qué no nos afectan a todos sus impactos negativos? ¿Respuesta corta? ¡La diferencia está en su estructura! La proteína del prion en nuestro cuerpo y las proteínas del prion que causan la enfermedad son diferentes en términos de estructura. ¿Se pregunta qué tiene que ver la estructura con la función? Echemos un vistazo rápido.

Estructura de la proteína

Antes de sumergirnos en priones, es necesario entender la estructura de una proteína y cómo se relaciona con su función. ¡Las proteínas en realidad tienen 4 niveles de estructura! Las proteínas están hechas de cadenas de aminoácidos, y estas cadenas (también conocidas como polipéptidos) forman su estructura primaria. Dependiendo de estos aminoácidos y de la interacción a través de la unión por hidrógeno entre ellos, se pueden formar dos tipos de estructuras secundarias, a saber, la alfa hélice y las hojas beta. Estas estructuras se pliegan en estructuras tridimensionales. El plegado es impulsado por interacciones hidrofóbicas. La estructura se mantiene intacta mediante puentes salinos (combinaciones de enlaces de hidrógeno y enlaces iónicos) y enlaces de disulfuro. Finalmente, múltiples subunidades se unen y forman una estructura cuaternaria. Esta estructura actúa como una sola unidad y realiza varias funciones.

Esto significa que las secuencias de aminoácidos determinan la estructura de la proteína funcional. ¡Lo siguiente es la conexión entre la estructura y la función! Las proteínas no se unen aleatoriamente a sus objetivos. Tienen un sitio activo específico que se utiliza para enlazar y continuar su trabajo. Así que, al final, si la estructura cambia, cambiaría la forma del sitio activo. ¡Esto detendría a la proteína de ser capaz de hacer su trabajo! Además, en ciertos casos, un cambio en la estructura cambiaría la función y causaría problemas, ya que podría unirse a objetivos no destinados a esa proteína en particular.

Ahora, ¡es hora de ahondar en los priones!

Estructura de los priones

Las proteínas prionicas (PrP) que se encuentran en nuestro cuerpo y las que causan enfermedades son estructuralmente diferentes. Algunos de ellos son incluso resistentes a las proteasas (enzimas que degradan las proteínas). Examinaremos ambas isoformas.

  • PrPC - Estas proteínas se encuentran en las membranas de las células. Se cree que juegan un papel importante en la señalización intracelular y la adhesión celular. Sin embargo, la investigación está en curso, ya que los problemas relacionados con su función no se han resuelto.
  • PrPSc - Este prion causante de enfermedades es resistente a la proteasa. Cambia el PrPC afectando su conformación. ¡El cambio de estructura cambia la forma en que interactúa e interconecta con las proteínas! La estructura tridimensional de estos priones no se conoce, pero lo que sí sabemos es que tienen más hojas beta que la estructura habitual de la alfa hélice. Este prion también forma fibras amiloides altamente estructuradas. El extremo de la fibra actúa como una plantilla para que otras proteínas libres se adhieran. ¡Sólo priones similares con aminoácidos similares pueden unirse! La unión entre especies es muy rara, pero es posible.

Funciones

Comprender la función de los priones no ha sido una tarea fácil. A pesar de nuestros avances tecnológicos, no hemos recibido ninguna prueba clara de las funciones que tiene en el cuerpo. El enfoque adoptado por nuestros científicos fue empalmar el gen de los ratones y buscar cambios. Básicamente, esto fue para comprobar, si eliminamos la PrP, ¿hay algún problema o no? Tales experimentos han dado respuestas poco claras y los ratones sólo han mostrado anomalías menores.

Un estudio realizado en 2004 demostró que la falta de genes de PrP en ratones cambió la potenciación a largo plazo en el hipocampo. Además, otro artículo de 2006 indicaba que la expresión de la PrP sobre las células madre es necesaria para la autorrenovación de la médula ósea. La falta de PrP también hizo que las células fueran sensibles al agotamiento celular.

¿Cómo infectan y se replican los priones?

El tema de la infección por priones y la replicación ha sido el más controvertido. Porque, si lo piensas, ¿cómo puede una molécula de proteína aumentar en número sin usar Transcripción o Traducción? La falta de maquinaria celular debería hacer imposible la tarea de replicación. ¡Pero los priones hacen exactamente eso!

Similar a la función, averiguar su mecanismo de replicación no ha sido una tarea fácil. La infección de células in vitro ha sido difícil y ha terminado en su mayor parte en fracaso. La mayoría de las líneas celulares (que utilizamos para experimentos) que expresan la PrP celular son resistentes a la infección por priones. Incluso si ciertas líneas celulares son susceptibles a una cepa de PrP, lo más probable es que sean resistentes a las otras cepas. Otro problema al que se enfrentan los investigadores es la falta de anticuerpos que puedan detectar de forma convincente la PrP(Sc). Estos problemas combinados han hecho que la replicación de priones sea difícil de entender.

Admisión de priones

El paso inicial para entender todo el proceso de infección es saber cómo son absorbidos los priones por la célula. La tasa de aceptación de priones por las líneas celulares depende de cómo se hicieron los preparados (que contienen priones) y si fueron tratados por un agente/químico. Muchos estudios han demostrado que las cepas que se sabe que son resistentes a los priones han absorbido PrP(Sc). ¡Esto les hizo pensar que los receptores de PrP(Sc) están presentes incluso en las líneas celulares resistentes! Los receptores que han demostrado afectar la ingesta de priones en las células son LRP/LR, HS y Proteoglicanos. Cuando se utilizaron ratones knockout que carecían de receptores LRP/LR, se observó una disminución en la ingesta de priones. Tales pruebas confirmaron el hecho de que estos receptores desempeñan un papel clave.

Otro método para la captación de priones es la macropinocitosis. Se realizó una prueba en la que se utilizó un inhibidor de la macropinocitosis para bloquear el proceso y, de nuevo, se observó una caída en la captación. Estas son sólo algunas de las formas conocidas en las que se produce la absorción.

Formación de los priones

El proceso de formación no se entiende completamente, pero los investigadores han estado observando varios factores que afectan su formación y por lo tanto podrían estar desempeñando un papel en la formación. Los estudios han demostrado que es un proceso rápido y que se inicia en unos pocos minutos a unas pocas horas. La producción de PrP(Sc) fue a menudo transitoria y no terminó como una infección. Una de las cosas que son importantes para la formación de priones es la balsa de lípidos. Se observó que, al ser tratada con el fármaco filipina, la formación de priones se detuvo. El medicamento filipina reduce el colesterol y altera las balsas de lípidos.

La PrP(Sc) se ve principalmente en el lado interno, con sólo una cantidad diminuta de ellas en la superficie de la célula. Para que la PrP(C) se convierta en PrP(Sc), deberá enviarse a la membrana plasmática. Al eliminar la PrP(C), se observó que la acumulación de PrP(Sc) se reducía en la célula y, en otro experimento, el transporte deficiente de PrP(C) a la membrana celular curaba eficazmente la célula, ya que impedía la formación de PrP(Sc). Incluso las células que carecían de la fracción GPI (glicosilfosfatidilinositol) fueron incapaces de mantener la formación de PrP(Sc) en la célula.

¿Cómo se propagan los priones de célula a célula?

Hay dos formas principales de diseminar priones en las células. La primera es a través de la liberación de PrP(Sc) en el medio de cultivo celular y la segunda es la liberación con exosomas. Un estudio realizado por Kanu y sus colegas mostró que la infección de célula a célula dependía de la proximidad celular o del contacto directo. En algunos estudios, la PrP(Sc) fue liberada en el cultivo, pero se prefirió la transmisión a las células cercanas. El método exacto de la infección de célula a célula no se entiende bien, pero estudios recientes dicen que los puentes citoplásmicos están involucrados. Estos puentes se conocen como tubos tuneladores, formados de actina, que ayudan en la comunicación intercelular.

Enfermedades por priones

Las enfermedades por priones (conocidas colectivamente como encefalopatías espongiformes transmisibles) comprenden múltiples afecciones que pueden afectar tanto a los seres humanos como a otros animales. La enfermedad prionica más conocida que afecta a los humanos es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y sus variaciones. Otras enfermedades conocidas son la tembladera (oveja) y las encefalopatías espongiformes bovinas (comúnmente conocidas como enfermedad de las vacas locas).

Los priones causan daño neurodegenerativo al acumularse fuera de las células en el espacio extracelular. Esto sucede en el sistema nervioso central. Además, se unen para formar fibras amiloides, que son tóxicas para las neuronas y causan su muerte, dejando agujeros en el tejido, dándole un aspecto esponjoso.

Los estudios han indicado que nuestro cuerpo tiene dos formas de degradar priones. La primera es la degradación lisosómica y la segunda es la autofagia. Entonces, ¿por qué los priones todavía nos afectan? ¡Porque los priones son inteligentes y eliminan estos mecanismos para que puedan propagarse! Por ejemplo, Rab7 es una proteína implicada en la maduración lisosómica, pero se observa que Rab7 está presente en niveles reducidos en células afectadas por priones. Si los niveles de Rab7 bajan, afectaría la maduración lisosómica. ¡Esto significa que habrá menos lisosomas presentes para degradar los priones! Los priones también afectan a la autofagia, lo que les ayuda aún más a avanzar y a afectar a las neuronas. Estos efectos, a su vez, afectan a nuestras células y ayudan a los priones a inducir la muerte celular. Esta inducción de la muerte celular resulta en la despolarización de la membrana mitocondrial, ¡lo que acelera el proceso!

En general, los priones son, con mucho, los agentes más misteriosos que causan enfermedades. Con muchas cosas aún desconocidas (por ejemplo, funciones, fisiopatología y muchas otras), será emocionante esperar y ver qué más se puede investigar.

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